K?k H?cre Nakli ve Nozokomiyal ?nfeksiyonlar

Dr. Hamdi AKAN*

* Ankara ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?bn-i Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dal?, Ankara.

K?k h?cre nakli gerek infeksiyon riskini belirgin derecede artt?ran bir i?lem olmas?, gerekse g?r?len infeksiyonlar?n farkl? ?ekilde seyretmesi nedeniyle klinisyenler i?in zorlay?c?, deneyim ve kan?tlar?n ?nemli oldu?u bir alan? olu?turur. Bu konu ile ilgili yaz?lara bak?l?rsa k?k h?cre naklinin do?urdu?u riskler ve k?k h?cre naklinde infeksiyonlar?n nakil ?ncesi, nakil sonras? erken d?nem ve nakil sonras? ge? d?nem olmak ?zere ?? d?nemde incelendi?i g?r?l?r (1). Bu konudaki bilgilerin art?k klasikle?mi? oldu?u g?z ?n?ne al?n?rsa, bu yaz?da k?k h?cre naklinde infeksiyonlar?n son y?llarda g?sterdi?i de?i?meler ve yeni yakla??mlar?n ?nemine de?inilecektir.

YEN? NAK?L YAKLA?IMLARI

K?k h?cre naklinin uygulanma ?ekli (kemik ili?i veya periferik k?k h?cre), uygulama kayna?? (otolog veya allojeneik) infeksiyon riski ?zerine belirgin etki eder (2). Genellikle otolog k?k h?cre nakilleri infeksiyon riski a??s?ndan standart tedavilerden farkl? de?ildir. Allojeneik nakiller ise infeksiyon riskinde ciddi art??a yol a?ar.

Allogeneik k?k h?cre nakli temelde iki a?amada uygulan?r. Birinci a?ama kemoterap?tiklerle uygulanan haz?rlama rejimidir. Burada ama?lanan iki ?nemli hedef vard?r. Birincisi kemik ili?indeki malign h?creleri ?ld?rmek ve t?m?r y?k?n? azaltmak, ikinci hedef ise kemik ili?inde yeni gelen verici hematopoetik h?crelerine yer ay?rmakt?r. ?kinci a?amada ise hastaya allogeneik yani ba?ka birisine ait ilik verilir. Bundan ama?lanan ise hastada yeni bir hematopoez sa?lamakt?r. Ancak bu verici kaynakl? hematopoetik doku sadece yeni hematopoez sa?lamakla kalmaz ayn? zamanda i?erdi?i yabanc? (verici k?kenli) T-lenfositler NK h?creleri gibi h?crelerle al?c?da kalan malign h?crelerle sava? ba?lat?r. Buna graft versus t?m?r (GVT) etkisi denir ve nakil ba?ar?s?nda ?nemli rol oynar. Bu tepki e?er ?iddetli olursa bu sefer de ya?amsal organlara y?nelir ve ciddi karaci?er, ba??rsak ve cilt hasar? yaparak al?c?n?n ?l?m?ne kadar giden reaksiyonlara yol a?ar. Buna da graft versus host hastal??? (GVHH) denir.

Son y?llarda yap?lan ara?t?rmalar haz?rlama rejimlerinin kemik ili?ini yok etmesine, yani al?c? h?crelerine yer a?mas?na ?ok gerek olmad??? ve her ko?ulda verici h?crelerinin kemik ili?ine yerle?ebildi?ini g?stermektedir. Bu nedenle, yap?lan nakillerde kemik ili?ini yok eden (miyeloablatif) tedavilerin ?ok da gerekli olmad???, as?l hedefin GVT etkisi olu?turmak oldu?u g?r?lmektedir (3). Bu yakla??mdan hareket ederek miyeloablatif olmayan haz?rlama rejimleri uygulamak ve GVHH?yi ?nlerken GVT?yi ger?ekle?tirecek ?ekilde imm?ns?presif yakla??mlar uygulamak ama?lanmaktad?r. Bu tip nakillere nonmiyeloablatif nakil ad? verilir (3,4). Bu tip nakillerde haz?rlama rejimi olarak fludarabin gibi farkl? etki mekanizmalar?na sahip ila?lar da kullan?lmaktad?r. Bu tedavilerle kemik ili?i bask?lanmas? azal?r ancak imm?n sistemin yenilenmesi gecikebilir. Haz?rlama s?ras?nda T-lenfosit deplesyonu yapan Campath, antitimosit globulin vb. gibi ajanlar?n kullan?lmas?, bu tip nakillerde daha a??r ve ya?l? hastalar?n se?ilebilmesi ve bu tip rejimlerin temel hedefi GVT etkisi olu?turmak iken, bunun bir anlamda klinik kar??l??? olan GVHH?de art?? imm?n sistemin d?zelmesinde gecikmeye yol a?abilir (5,6). Nonmiyeloablatif rejimlerin bir ?zelli?i de GVHH?nin ortaya ??kmas?nda gecikmeye yol a?mas?d?r (7). Bunlara ra?men yap?lan ?e?itli ?al??malar nonmiyeloablatif nakiller sonras? gerek T gerekse B-lenfosit yeniden yap?lanmas?nda ?ok belirgin farkl?l?klar g?stermemi?tir (8). Bu olaylar?n infeksiyon a??s?ndan kar??l??? iki c?mle ile ?zetlenebilir:

1. Daha ?ok n?tropeni ve mukozal hasar taraf?ndan belirlenen ve haz?rlama rejiminin toksisitesine ba?l? s?kl?kla bakteriyel olan erken infeksiyonlar?n azalmas?,

2. Nispeten erken d?nemde g?r?len viral ve fungal infeksiyonlar?n daha ileri d?nemlerde de kar??m?za ??kmas?.

Nonmiyeloablatif nakillerde kullan?lan rejimlerin mukozit s?kl??? ve derinli?ini azaltmas? sonucu erken d?nemde g?r?len ?zellikle stafilokok ve streptokok infeksiyonlar?n? azaltmas? beklenir. Bunu g?steren ?al??malar vard?r (9). Ba?ka ?al??malarda ise nonmiyeloablatif rejimler ile miyeloablatif rejimler aras?nda erken bakteriyel infeksiyonlar?n s?kl??? aras?nda fark g?sterilemezken, bu infeksiyonlara ba?l? sepsisin nonmiyeloablatif nakillerde daha az oldu?u g?sterilmi?tir. Sonu? olarak nonmiyeloablatif nakillerin gerek bakteriyel infeksiyonlar?n s?kl???n? gerekse bunlar?n ciddili?ini azaltarak erken d?nemde olumlu etki g?sterdi?i s?ylenebilir.

K?K H?CRE NAKL?NDE FUNGAL ?NFEKS?YONLAR

K?k h?cre nakli al?c?lar?nda fungal infeksiyonlar?n seyrinde son y?llarda de?i?iklikler olmu?tur (10). Candida infeksiyonlar?n?n s?kl??? uygulanan flukonazol profilaksisine paralel olarak azalmakta iken (%5?in alt?nda), Aspergillus giderek ?n plana ge?mi?tir. Aspergillus infeksiyonlar?n?n bir ?nemi de mortalitesinin y?ksek olmas?d?r (> %70) (10). Nonmiyeloablatif nakillerde yap?lan ?al??malar erken d?nemde Aspergillus infeksiyonlar?n?n azald??? izlenimini uyand?rmaktad?r. Ancak giderek bu tip hastalar? daha uzun s?re izleme olana??n?n ortaya ??kmas? ve nonmiyeloablatif nakil veya don?r lenfosit inf?zyonu gibi stratejilerin bu tip infeksiyonlar?n geli?mesinde bir risk fakt?r? olarak ortaya konan GVHH?de azalmaya yol a?mamas? ve GVHH?yi daha ileri bir d?neme itmesi sonucu bir y?ll?k (uzun s?reli) izlemde Aspergillus infeksiyonlar?nda de?i?me olmad??? ancak Aspergillus?a ba?l? mortalitede biraz azalma oldu?u g?r?lmektedir (11,12). GVHH geli?mesi, steroid kullan?m?, ileri ya? ve sitomegalovir?s (CMV) infeksiyonu risk fakt?rleri aras?ndad?r (11-13). Bir antit?m?r nekroz fakt?r?-alfa antikoru olan infliksimab?n k?k h?cre nakli hastalar?nda kullan?m?n?n invaziv fungal infeksiyon s?kl???n? artt?rmas? da miyeloid olmayan imm?nitenin ?nemini g?stermektedir (14).

Candida infeksiyonlar?n?n az g?r?lmesi, bu infeksiyondaki de?i?melerin kar??la?t?r?lmas?n? zorla?t?rmaktad?r. Aspergillus infeksiyonlar?n?n nonmiyeloablatif nakillerle ba?ka bir ba?lant?s? ise, standart nakillerde al?c?n?n daha ?nce ge?irdi?i Aspergillus infeksiyonu risk olu?tururken ve nakli engelleyebilirken, nonmiyeloablatif nakiller bu tip hastalarda daha rahatl?kla uygulanabilmektedir.

Di?er febril n?tropenik hastalarda oldu?u gibi k?k h?cre nakillerinde de gerek y?ksek rezol?syonlu tomografi, gerekse galaktomannan ve belki beta-glukan testleri, erken tan?da ve art?k fungal infeksiyonlarda da konu?ulmaya ba?lanan pre-emptif tedavide ?nemli rol oynayacak gibi g?z?kmektedir. Y?ksek rezol?syonlu tomografi ?zellikle buzlu cam manzaras? ve hava-hilal g?r?n?m? gibi nispeten ?zg?l bulgular?n varl???nda de?erli olmakta, ancak anjiyoinvaziv aspergilloz tan?s?nda bazen sorun yaratabilmektedir (15). Galaktomannan ise erken ?al??malarda y?ksek duyarl?l?k ve y?ksek ?zg?ll?k sonu?lar? ile y?z g?ld?r?c? olmu?sa da, daha sonra yap?lan ?al??malar bu testin kullan?m? s?ras?nda ?cut-off? de?erinin ne olarak se?ildi?inin ?nemli oldu?unu ve ard arda al?nan ?rneklerde pozitifli?in daha anlaml? oldu?unu g?stermektedir (16). Beta-glukan testi ise hen?z erken a?amada olup, panfungal tan? i?in yararl? olabilecektir (17). Molek?ler y?ntemlerin tan?daki de?eri halen tart??mal?d?r.

K?K H?CRE NAKL?NDE CMV SORUNU

CMV infeksiyonlar? k?k h?cre nakli uygulamalar?n?n ba?lang?c?ndan itibaren, hastalarda ciddi morbidite ve mortaliteye yol a?an ve nakil ba?ar?s?n? d???ren bir fakt?r olarak ?n plana ??kmaktad?r. K?k h?cre naklinin geli?imine paralel olarak CMV infeksiyonunda da belirgin de?i?iklikler olmu?tur. Eski y?llarda CMV infeksiyonu genellikle k?k h?cre naklinin ilk 100 g?n?nde g?r?len ve allojeneik k?k h?cre nakli yap?lan seropozitif hastalarda %25?e varan ?l?m oranlar?na yol a?an bir infeksiyon olarak tan?mlan?rd?. Son y?llarda ise bu tan?mlama de?i?mi?tir. Art?k k?k h?cre naklinde CMV infeksiyonu erken ve ge? (100 g?n sonras?) olmak ?zere iki ayr? d?nemde de g?r?lebilen ve mortalitesi %10?dan az olan bir infeksiyondur (18). Bu de?i?ikliklere yol a?an ?e?itli nedenler vard?r. Bunlar?n ba??nda erken tan?, risk fakt?rlerinin belirlenebilmesi ve gansiklovirin etkin kullan?m? gelmektedir. Bu olumlu fakt?rlere ra?men CMV infeksiyonlar?n?n halen s?k g?r?lmesine yol a?an etmenler aras?nda nonmiyeloablatif k?k h?cre nakli ya da minitransplantlar?n yayg?nla?mas? ile daha ya?l? hastalara k?k h?cre nakli yap?lmas?, tam HLA uyumlulu?unun aranmayabilmesi, haz?rlama rejimlerinde ve nakil sonras? d?nemlerde imm?ns?presif ila?lar?n yo?un kullan?m? gelmektedir (19). CMV infeksiyon ve hastal???n?n g?r?lme zaman?n?n 100. g?nden sonraya kaymas?nda erken gansiklovir kullan?m? ve kronik GVHH ?nemli rol oynamaktad?r.

Erken Tan? ve M?dahale

CMV infeksiyonunun tan?s? serolojik veya molek?ler y?ntemlerle yap?lmaktad?r. CMV infeksiyonu ve CMV hastal???n?n ayr? antiteler olarak ayr?m?n?n yap?labilmesi CMV?ye kar?? pre-emptif tedavinin yerle?mesini sa?lam??t?r. Pre-emptif tedaviden anla??lmas? gereken CMV hastal??? ortaya ??kmadan CMV vir?s? ta??yan ve hastal?k riski alt?nda olanlar?n saptanmas? ve tedavisidir. Bu da polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ya da kantitatif pp65 antijenemisi ile yap?lmaktad?r (20). Allojeneik nakil hastalar?nda ?zellikle verici CMV pozitif ya da al?c? CMV pozitif olanlar CMV a??s?ndan y?ksek risk alt?ndad?r ve bunlar?n izlenmesinde klinik bulgu olmadan genellikle iki kez ard arda CMV pozitifli?i (PCR veya pp65 antijen) ya da viral y?k?n h?zla artmas? tedavi ba?latmak i?in yeterli olmaktad?r. Bu a?amada kullan?lan ajan gansiklovirdir. Di?er se?enek olan foscarnet ise ?lkemizde bulunmad??? i?in ?ok seyrek kullan?lmaktad?r. Gansiklovirin n?tropeni yapmak gibi bir dezavantaj? varken, foscarnet ise renal i?levleri ve elektrolit dengesini bozabilmektedir. Ancak her iki ilac?n etkili?i benzer olup, 100 g?n ?ncesi mortaliteyi %10?un alt?na d???rebilmi?lerdir. Gansiklovirin CMV profilaksisi amac? ile k?k h?cre nakli ?ncesi kullan?lmas? CMV infeksiyonunu azaltmakta ba?ar?l? olmu?tur, ancak bu yakla??m mortaliteyi etkilememekte ve ge? CMV infeksiyonlar?n?n artmas?na yol a?maktad?r. Bunun nedeni de gansiklovirin CMV spesifik T-lenfositleri bask?lamas?d?r (20).

CMV i?in Risk Fakt?rlerinin Belirlenmesi

Al?c?n?n CMV infeksiyonu ge?irebilmesi i?in ?nceden belirlenmi? baz? risk fakt?rleri vard?r. Bunlar?n ba??nda al?c? ve vericinin CMV serolojisi gelmektedir. En y?ksek risk verici ve al?c? pozitif olanlarda iken, bunu verici pozitif/al?c? negatif olanlar izlemektedir (21). Al?c?n?n CMV negatif oldu?u durumda CMV negatif ve l?kositten fakir kan ?r?nlerini kullanmak ak?lc? bir yakla??md?r. Bu fakt?r?n d???nda yap?lan nakilin tipi de CMV geli?mesine etki etmektedir. Akraba olmayan nakiller, haploidentik nakil gibi yakla??mlar CMV riskini artt?rmaktad?r. Lenfopeni ve kronik GVHH de CMV riskine olumsuz tesir eden fakt?rlerdendir (21,22).

Nakil Tipleri ve CMV ?nfeksiyonu

K?k h?cre naklinde graft?n manip?lasyonu, kullan?lan haz?rlama rejimi ve nakil sonras? imm?ns?presyon CMV infeksiyonunu etkilemektedir. K?k h?cre nakli kayna?? olarak periferik k?k h?cre kullanman?n CMV ?zerine etkisi tart??mal? iken, T-lenfosit deplesyonu veya CD34 se?imi gibi yakla??mlar CMV g?r?lme s?kl???n? ve mortaliteyi olumsuz etkilemektedir (18). Haz?rlama rejiminin se?imi de CMV ?zerine etkilidir. ?zellikle nonmiyeloablatif yakla??mlar hastalarda ciddi miyelos?presyon yapmadan imm?n sistemi bask?lay?p GVT etkisini ?n plana ??kartmay? hedeflemektedir, bu da GVHH?nin artmas?na yol a?makta, ayr?ca haz?rlama rejiminde kullan?lan fludarabin gibi ajanlar yapt?klar? T-lenfosit/bask?lanmas? ile de CMV infeksiyonunu etkilemektedir (21-23). Nonmiyeloablatif nakil yapanlar ile normal nakiller kar??la?t?r?l?rsa erken d?nem CMV infeksiyonunda bir azalma g?zlenirken, bir y?ll?k incelemede toplam CMV infeksiyonunda bir de?i?me olmad???, ancak CMV infeksiyonlar?n?n 100. g?nden sonraya kayd??? izlenmektedir (19). Bu gecikmenin al?c?daki T-lenfositlerin koruyucu etkisine mi yoksa GVHH?nin ileriye at?lmas?na m? ba?l? oldu?u tart??mal?d?r. Ayr?ca, nonmiyeloablatif nakil yap?lan ancak akraba olmayan al?c? kullan?lanlarda CMV infeksiyonu erken d?nemde ve s?k ortaya ??kmaktad?r. Bu da GVHH?nin etkisine i?aret etmektedir. Alemtuzumab gibi monoklonal antikorlar kullan?lan rejimlerde de CMV infeksiyonunda belirgin art?? izlenmektedir (24). Nakil sonras? d?nemde ise uygulanan imm?ns?presif tedaviler CMV riskini etkileyebilmektedir. ?zellikle y?ksek doz kortikosteroid, mycofenolat mofetil, ATG gibi ajanlar?n yaratt??? imm?ns?presyon viral y?k? ve viral y?k?n artma h?z?n? olumsuz etkilemektedir (18).

Antiviral Ajanlara Diren?

CMV tedavisinde kullan?lan gansiklovir, foscarnet ve cidofovir gibi ajanlara kar?? diren? ?nemli bir sorun gibi g?z?kmemekle birlikte ?zellikle gansiklovir direnci bildirilmektedir. Bunun nedeni viral DNA polimeraz gen mutasyonu olup, ba?lang??ta bu tip mutant vir?sleri ta??yan ve uzun s?re antiviral tedavi alanlar ya da uzun s?re imm?ns?presif ila? kullananlarda diren? geli?imi daha kolayd?r.

Di?er Vir?sler

Respiratuar sinsityal vir?s, influenza vir?s?, human parainfluenza vir?s? ve adenovir?sler k?k h?cre naklinde giderek artan s?kl?kta bildirilmekle birlikte bu konuda standart nakiller ile nonmiyeloablatif nakiller aras?nda fark oldu?una dair hen?z veri yoktur (25,26).

SONU?

K?k h?cre naklinde infeksiyonlar?n izlenmesi, de?i?en haz?rlama rejimleri ve tedavi yakla??mlar?; ?zellikle imm?n sistemi ba????klay?c? ila?lar?n kullan?m?n?n artmas?, kemik ili?ini bask?lamaktan ?ok ba????kl?k sistemine etki eden nonmiyeloablatif nakil ve lenfosit inf?zyonu gibi yeni yakla??mlar nedeniyle h?zla de?i?en bir s?re? halini alm??t?r. ?zellikle k?k h?cre naklinde belirleyici olan Graft-Host ili?kisinde de?i?meler infeksiyonlar?n seyrini, zamanlamas?n? ve s?kl???n? da etkilemektedir. Bu hastalara yakla??m yaparken klasik bilgilerin d???na ??k?p bu alandaki geli?meleri yak?ndan izlemek ve bu konuya yo?unla?mak bu alandaki ba?ar?ya olumlu katk?da bulunacakt?r.

KAYNAKLAR

  1. Boeckh M, Marr K. Infections in hematopoietic stem cell transplantation. In: Rubin R, Young LS (eds). Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. 4th ed. New York: Plenum Medical Book Company, 2002:527-72.
  2. Celebi H, Akan H, Akcaglayan E, et al. Febrile neutropenia in allogeneic and autologous peripheral blood stem cell transplantation and conventional chemotherapy for malignancies. Bone Marrow Transplant 2000;26:211-4.
  3. Slavin S, Aker M, Shapira MY, et al. Reduced-intensity conditioning for the treatment of malignant and life-threatening non-malignant disorders. Clin Transpl 2003;17:275-82.
  4. Storb R. Non-myeloablative allogeneic transplantation state-of-the-art. Pediatr Transplant 2004;8 (Suppl 5):12-8.
  5. Baron F, Storb R, Little MT. Hematopoietic cell transplantation: Five decades of progress. Arch Med Res 2003;34:528-44.
  6. Massenkeil G, Nagy M, Le Coutre P, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation in patients with ALL and AML results in low nonrelapse mortality despite high rate of infections and GVHD. Hematol J 2004;5:395-402.
  7. Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graft-versus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003;102:756-62.
  8. Maris M, Boeckh M, Storer B, et al. Immunologic recovery after hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning. Exp Hematol 2003;31:941-52.
  9. Junghanss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence of bacterial and fungal infections after nonmyeloablative compared to myeloablative allogeneic stem cell transplantation (HSCT). Blood 2001;98 (Suppl 1):479a.
  10. Singh N, Paterson DL. Aspergillus infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005;18: 44-69.
  11. Brown JM. Fungal infections in bone marrow transplant patients. Curr Opin Infect Dis 2004;17: 347-52.
  12. Fukuda T, Boeckh M, Carter RA, et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003;102:827-33.
  13. Hagen EA, Stern H, Porter D, et al. High rate of invasive fungal infections following nonmyeloablative allogeneic transplantation. Clin Infect Dis 2003;36:9-15.
  14. Marty FM, Lee SJ, Fahey MM, et al. Infliximab use in patients with severe graft-versus-host disease and other emerging risk factors of non-Candida invasive fungal infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: A cohort study. Blood 2003;102:2768-76.
  15. Maschmeyer G. Pneumonia in febrile neutropenic patients: Radiologic diagnosis. Curr Opin Oncol 2001;13:229-35.
  16. Maertens J, Theunissen K, Verbeken E, et al. Prospective clinical evaluation of lower cut-offs for galactomannan detection in adult neutropenic cancer patients and haematological stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2004;126:852-60.
  17. Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: Validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004;39:199-205.
  18. Boeckh M, Nichols WG, Papanicolaou G, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Current status, known challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:543-58.
  19. Junghanss C, Marr KA. Infectious risks and outcomes after stem cell transplantation: Are nonmyeloablative transplants changing the picture? Curr Opin Infect Dis 2002;15:347-53.
  20. Boeckh M. Current antiviral strategies for controlling cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Prevention and therapy. Transpl Infect Dis 1999;1:165-78.
  21. Kim DH, Kim JG, Lee NY, et al. Risk factors for late cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation using HLA-matched sibling donor: Donor lymphocyte infusion and previous history of early CMV infection. Bone Marrow Transplant 2004;34:21-7.
  22. Einsele H, Ehninger G, Steidle M, et al. Lymphocytopenia as an unfavorable prognostic factor in patients with cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation. Blood 1993; 82:1672-8.
  23. Mohty M, Jacot W, Faucher C, et al. Infectious complications following allogeneic HLA-identical sibling transplantation with antithymocyte globulin-based reduced intensity preparative regimen. Leukemia 2003;17:2168-77.
  24. Perez-Simon JA, Kottaridis PD, Martino R, et al. Spanish and United Kingdom Collaborative Groups for Nonmyeloablative Transplantation. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: Comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002;100:3121-7.
  25. Champlin RE, Whimbey E. Community respiratory virus infections in bone marrow transplant recipients: The M.D. Anderson Cancer Center experience. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7(Suppl):8-10.
  26. La Rosa AM, Champlin RE, Mirza N, et al. Adenovirus infections in adult recipients of blood and marrow transplants. Clin Infect Dis 2001;32:871-6.

YAZI?MA ADRES?

Prof. Dr. Hamdi AKAN

Ankara ?niversitesi T?p Fak?ltesi

?bn-i Sina Hastanesi Hematoloji Bilim Dal?

06100 S?hhiye-ANKARA

e-mail: akanh@pleksus.net.tr

 

Makalenin Geli? Tarihi: 13.05.2005???????? Kabul Tarihi: 20.05.2005