?nvaziv Fungal ?nfeksiyonlarda Tan? ve Tedavi Yakla??mlar?:

Di?er ?nvaziv Fungal ?nfeksiyonlar

Dr. Bilgin ARDA*

* Ege ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?nfeksiyon Hastal?klar? ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal?, ?zmir.

?nvaziv fungal infeksiyonlar?n epidemiyolojisi son 20 y?l i?inde de?i?mi?tir. Solid organ transplantasyonu, hematolojik k?k h?cre nakli, kanser, AIDS, premat?rite, ileri ya?, imm?ns?presif tedavi alan?ndaki geli?meler fungal infeksiyon insidans?n? ve etyolojik da??l?m? de?i?tirmi?tir. 1980?li y?llarda mayalar, ?zellikle de Candida albicans en s?k saptanan invaziv fungal infeksiyon olmas?na kar??n, g?n?m?zde hematolojik k?k h?cre nakli uygulanan olgularda saptanan mayalar?n yar?s?ndan fazlas?n? albikans d??? kandidalar olu?turmaktad?r. K?f infeksiyonlar? i?inde de fumigatus d??? aspergilloz, Zygomycosis, fusariyozis, phaeohyphomycosis olgular?nda art?? bildirilmektedir. Bu epidemiyolojik de?i?imin ger?ek nedeni tam olarak anla??labilmi? de?ildir. Ancak antifungal profilaksi, invaziv alet kullan?m oranlar?ndaki art??, imm?ns?presif tedavilerdeki de?i?iklikler ?nemli rol oynamaktad?r. Bu yaz?da kandida ve aspergilloz d???nda s?k g?r?len invaziv fungal infeksiyonlar ?zetlenmi?tir.

FUSAR?YOZ

Hiyalohifomikoz etkenleri aras?nda incelenen Fusarium t?rleri, toprakta saprofit olarak bulunan, ?abuk ?reyen, pigmentsiz, a??k renkli, septal?, dallanan veya dallanmayan hifler geli?tirir. En s?k rastlanan patojen t?rler Fusarium solani, Fusarium oxysporum ve Fusarium moniliforme?dir. Fusarium t?rleri insanlarda keratit ve onikomikoz gibi y?zeyel infeksiyonlara ve imm?ns?prese hastalarda dissemine infeksiyonlara neden olabilir. Ba????kl??? bask?lanmam?? hastalarda keratit ve onikomikoz en s?k g?r?len infeksiyonlar olup, bunlar? kateter infeksiyonlar?, pn?moni, septik artrit, sin?zit, trombofilebit, fungemi ve peritonit izler. Ba????kl??? bask?lanm?? hastalarda n?tropeni s?resi ve T-h?cre bask?lanmas? infeksiyona yatk?nl??? belirleyen temel fakt?rlerdir. Bu grup hastalarda infeksiyon normal konaktan farkl? olarak invaziv ve dissemine seyretme e?ilimindedir. ?ki y?z elli dokuz fusariyozis olgusunun de?erlendirildi?i bir ?al??mada olgular?n %79?unun kanser tan?s? ald???, 84 olgunun hematolojik maligniteli (%56?s? akut l?semi) ve olgular?n %83??n?n tan? an?nda n?tropenik oldu?u belirtilmi?tir. Fusariyoz insidans? allojeneik k?k h?cre nakli uygulananlarda (%0.22-0.20), otolog k?k h?cre nakli uygulananlara g?re daha y?ksektir. Etkenin bula? yolu solunum ve deri yoluyla olmaktad?r. Son y?llarda hastane suyunun rezervuar oldu?unu g?steren yay?nlar bildirilmi?tir.

Fusarium t?rleri, Aspergillus ve Mucor cinsleri gibi damar yay?l?m? g?sterir. Tromboz ve doku nekrozuna neden olur. Katetere tutunma ?zelli?i ile fungemi, kontakt lenslerde kolonize olabilmesi ile de mikotik keratit geli?ir. Yayg?n sistemik fusariyozun klinik g?r?n?m? aspergilloza benzer. Ani ba?layan ate?, miyalji ve eritemat?z deri lezyonlar? ?nemli belirtilerdir. Hastalarda n?tropeni devam etti?i m?ddet?e mortalite y?ksektir. Akci?er infeksiyonu klinik ve radyolojik bulgular? spesifik de?ildir.

Dissemine aspergilloz ve di?er k?f infeksiyonlar?n?n aksine fusariyoz olgular?nda kan k?lt?r?nde ?reme oranlar? olduk?a y?ksek olup, 294 olgunun de?erlendirildi?i bir seride %40.5 olarak rapor edilmi?tir. Kan k?lt?rleri d???nda solunum ?rnekleri, doku ?rneklerinin patolojik ve mikolojik incelemeleri ile de tan? konabilir. Direkt mikroskobik inceleme i?in preparat?n su ile haz?rlanmas? ?nerilmektedir. ??nk? laktofenol gibi s?k kullan?lan sol?syonlar mantar?n yap?s?n? bozmakta ve yanl?? de?erlendirmeye neden olmaktad?r. Absorbe edilmi?, heterolog, poliklonal tav?an antikorlar? ile yap?lan ?zg?l imm?nhistokimyasal boyama tekni?i ile Fusarium hifleri dokuda kolayl?kla g?sterilir.

Klinik ?rneklerden yap?lan 25?C?de 7-10 g?n ink?be edilen k?lt?rlerdeki koloni b?y?kl???, morfolojisi ve pigmentasyonu ay?r?c? tan? i?in ?nemlidir.

Kontroll? klinik ?al??malar olmad??? i?in ciddi fusariyoz olgular?n?n optimal tedavisi net de?ildir. En ?ok tedavi deneyimi y?ksek doz amfoterisin B (1-1.5 mg/kg/g?n) ve lipid form?lasyonlu amfoterisin B (en az 5 mg/kg/g?n) iledir. Hematolojik maligniteli 84 invaziv fusariyoz olgusunun de?erlendirildi?i bir ?al??mada 69 olgu klasik amfoterisin B, 13 olgu lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmi?tir. Yirmi yedi (%32) olgu tedaviye yan?t vermi?, ancak tan? sonras? 90. g?n sa?kal?m, olgular?n 18?inde ger?ekle?mi?tir. Lipozomal amfoterisin B alan grupta tedavi ba?ar?s? (%46) klasik amfoterisin B alan gruba (%32) g?re daha y?ksek olmakla birlikte, aralar?nda istatistiksel fark yoktur. Ekinokandinler Fusarium?a kar?? etkin de?ildir. Tedaviye diren?li olgularda vorikonazol ve posakonazol antifungal duyarl?l?k sonu?lar?na g?re de?erlendirilmelidir.

Scedosporium spp. ?NFEKS?YONLARI

Do?ada toprak, su, bozulmu? sebzeler gibi ortamlarda bulunan saprofit bir mantard?r.

Scedosporium apiospermum

Normal konakta travma sonras? lokalize infeksiyonlara, pn?moni ve dissemine infeksiyonlara yol a?abilir. ?mm?ns?prese hastalarda pn?moni, sin?zit, deri infeksiyonu, beyin apsesi gibi derin invaziv infeksiyonlara yol a?ar. Klinik g?r?n?m aspergilloza benzer. N?tropeni ve organ transplantasyonu en s?k saptanan risk fakt?rleridir.

Scedosporium prolificans

Normal konakta travma ve cerrahi sonras? lokalize kemik ve yumu?ak doku infeksiyonlar? g?r?l?rken, imm?ns?prese hastalarda dissemine infeksiyon ?eklinde seyreder. Fusariyoz olgular?nda oldu?u gibi kan k?lt?rlerinde ?reme oranlar? y?ksektir. ?nfeksiyon b?lgesinden al?nan doku ve aspirasyon ?rneklerinin mikolojik incelemelerine g?re tan? konur.

Fusariyoz olgular?nda oldu?u gibi tedavi protokolleri net de?ildir. Genellikle amfoterisin B ve flusitozine diren? g?r?l?r. Normal konakta intraartrik?ler, intraok?ler veya lokal infeksiyon b?lgelerine yap?lan uygulamalar ve sistemik antifungal tedavi yakla??mlar? ba?ar?l? olabilmektedir. ?mm?ns?prese hastalarda tedavi yan?tlar? iyi de?ildir. Lokalize cerrahi rezeksiyon ile birlikte antifungal tedavi yakla??m? ?nemlidir. Tedavide amfoterisin B, vorikonazol, posakonazol in vitro duyarl?l?k sonu?lar? da g?z ?n?ne al?narak d???n?lmelidir.

MUKORM?KOZ

Mukormikoz (Mucormycosis) Mucor, Absidia ve Rhizopus cinslerinin t?rlerince olu?turulan, organ tutulumu (rinoserebral, serebral, pulmoner, gastrointestinal, yumu?ak doku) ile giden vask?ler invazyon ve doku nekrozu ile karakterize akut ya da subakut gidi?li fungal infeksiyondur. Nadir olarak sistemik infeksiyonlar da g?r?lebilir. Rhizopus arrhizus (Rhizopus oryzae), insanlardaki mukormikoz olgular?n?n yakla??k %60??ndan; rinoserebral olgular?n ise %90??ndan sorumlu bir ajand?r. Olgular diyabetik ketoasidoz, hematolojik malignite, desferroksamin ya da kortikosteroid tedaviler ile ili?kilidir. Travmaya ba?l? yumu?ak doku infeksiyonlar?, kontamine bantlardan geli?mi? k???k nozokomiyal epidemiler de bildirilmi?tir.

Rhizopus microsporus var rhizopodiformis

Mukormikoz olgular?nda ikinci s?kl?kta izole edilen t?r olup, olgular?n yakla??k %15?inden sorumludur. Yara bantlar? veya elastik bandajlarla ili?kili k?tan?z lezyonlardan daha ?ok izole edilmektedir. Yenido?an ?nitesinde dil basaca??ndan kaynaklanm?? nozokomiyal yay?l?mlar da bildirilmi?tir. Rinoserebral olgulardaki rol? olduk?a seyrektir.

Mucorales ?yesi olan k?f mantarlar? geni?, b?lmesiz, kal?n duvarl?, dik a?? olu?turarak dallanan hifler olu?turur. Mucorales ?yeleri kolay ?rer, besiyerlerinde beyaz?ms?, kahverengimsi, yumaks? hava miselleri olu?turur. ?zolasyon i?in en uygun besiyeri, sikloheksimid ilave edilmemi? sabouraud agar besiyeridir.

Ba????kl??? bask?lanm?? ki?ilerde ve metabolik hastal??? olanlarda, ?zellikle diyabetik ketoasidozlu hastalarda, tipik f?rsat?? infeksiyonlara neden olur. Mantarlar, burun bo?az bo?lu?undan giren tozlarla ?evreden bula?arak alt solunum sistemine veya mide-ba??rsak sistemine ula??r; g??l? afinite g?sterdikleri damar sisteminde ?o?al?r ve tromboz olu?umunu izleyerek infarkta yol a?ar. Haz?rlay?c? fakt?rlerin d?zelmedi?i durumlarda ise infeksiyon s?kl?kla lokal ve sistemik yay?l?ma ge?erek %80?in ?zerinde mortal seyretmektedir.

Rinoserebral mukormikoz ?o?unlukla diyabetik ketoasidozlu olgularda g?r?l?r. Ayr?ca, n?tropenik hastalar da riskli gruptur. ?nfeksiyon genellikle paranazal sin?slerden ba?lar, damak, y?z, g?z ve beyne do?ru yay?l?r. Y?z, ba? a?r?s?, y?ksek ate?, yumu?ak dokularda ?dem, burundan p?r?lan ak?nt? ve nekroz, semptom ve bulgular? olu?turur. Retinal arter trombozu sonucunda g?rme bozukluklar?, V. ve VII. kafa ?iftlerinin tutulmas?yla pitozis ve pupiller dilatasyon geli?mesi k?t? prognozu g?sterir. Radyolojik g?r?nt?leme y?ntemleri ile sin?s mukozalar?nda kal?nla?ma, kemik destr?ksiyonlar? ve yumu?ak doku tutulumlar? g?sterilebilir. Kesin tan? damak, burun, orbita gibi ula??labilen b?lgelerdeki nekrotik ve eskarl? dokulardan yap?lan biyopsi ?rneklerindeki histopatolojik g?r?nt? ve bu ?rneklerdeki ?remelerle konur.

Pulmoner mukormikoz ?zellikle n?tropenik hastalarda g?r?lmekle birlikte, daha nadir olarak diabetes mellitus (DM) ve AIDS?li hastalarda da rastlan?r. Ate? ve/veya dispne d???nda ba?ka semptom bulunmaz. ?lerleyen olgularda nekroz ve pulmoner hemorajiye ba?l? hemoptizi k?t? prognozu g?sterir. Benzer hasta grubunu tuttu?u i?in pulmoner aspergillozdan fark? yoktur. Ancak etkenin ?retilmesiyle kesin tan? konur.

K?tan?z mukormikoz olgular?, sporadik olarak daha ?ok DM?li hastalarda deri b?t?nl??? bozuldu?unda lokalize infeksiyon olarak kar??m?za ??kmaktad?r.

Gastrointestinal mukormikoz ileri derecede maln?trisyonda besin maddeleri ile al?nan etkenler arac?l???yla geli?ir. ?ok akut ve genellikle ?l?mc?l oldu?u i?in tan? postmortemdir.

Serebral mukormikoz genellikle rinoorbital b?lgeden kom?uluk yoluyla olmaktad?r. Tan? da, morfolojik olarak tipik olan mantar hiflerinin yol a?t??? doku infiltrasyonunun g?sterilmesine dayan?r. Biyopsi materyali veya nekrotik dokudan potasyum hidroksit (KOH) preparat? haz?rlanmal?d?r. Mantar?n izolasyonu sabouraud agarda ger?ekle?tirilir. Mantar elemanlar?n?n morfolojik ?zelliklerine g?re tan? konur.

Tedavide en ?nemli yakla??m, altta yatan hastal???n d?zeltilmesidir. Standart tedavide klasik amfoterisin B 1-1.5 mg/kg/g?n dozda veya amfoterisin B?nin lipidli bile?ikleriyle 5 mg/kg/g?n dozda tedaviler m?mk?n olmaktad?r. Antifungal tedaviyle birlikte cerrahi debridman uygulanmas? ?ok ?nemlidir.

KR?PTOKOKOZ

Cryptococcus neoformans kaps?ll? bir mayad?r. C. neoformans sikloheksimid i?ermeyen sabouraud agar besiyerinde 30-37?C?de ??-d?rt g?n ink?basyondan sonra krem renkli, mukoid koloniler olu?turur.

Cryptococcus?un normal ya?am ortam? organik maddelerce zengin topraklard?r. S?kl?kla ku? pisli?inde bulunur. C. neoformans akci?erlerde, santral sinir sistemi (SSS)?nde ve v?cudun ?e?itli yerlerinde kronik, subakut, nadiren akut seyirli kriptokokoza yol a?maktad?r. ?nsan v?cuduna solunum yolundan girer, akci?erlere ula??r ve burada genellikle belirtisiz akci?er kriptokokozuna yol a?ar. Primer akci?er odaklar?ndan kan yoluyla ba?ka organlara ula??r. ?zellikle SSS?ne afinitesi y?ksek olup, meningoensefalite neden olur. Yayg?n kriptokokozlu hastalar?n %5-10?unda uzun ve yass? kemikleri, eklemleri tutan iskelet kriptokokozu g?r?l?r. G?z tutulumu meningoensefalit s?ras?nda ?ok g?r?l?r. ?nfeksiyon koroidde ba?lar, retinaya ve vitr?ze yay?l?r. Papilla ?demi, corpus vitreum bulan?kl???, optik atrofi, motor fel?ler, skotom, koryoretinit, endoftalmi geli?ebilir.

Malignite, steroid tedavisi predispozan fakt?rlerdir. AIDS hastalar?nda da kriptokokoza s?k rastlan?r.

Tan?, ?zellikle menenjitte ?nem ta??r. Etken, beyin omurilik s?v?s? (BOS) sedimentinde faz kontrast mikroskobuyla g?sterilir. Yayma preparat?n negatif boyama y?ntemiyle boyanmas?yla kaps?l g?sterilir. K?lt?r i?in en uygun besiyeri, sikloheksimid i?ermeyen sabouraud agar besiyeridir. Kaps?l polisakkaridinin BOS ve serumda g?sterilmesi amac?yla lateks aglutinasyon testi uygulan?r. Kriptokokozlu AIDS?lilerin kan k?lt?rlerinden %35-70 olumlu sonu? al?n?r. Kan i?in en iyi sonu? liziz santrif?jleme ile elde edilir.

Kriptokok menenjitinde ve yayg?n infeksiyonlularda standart tedavi olarak damar yoluyla amfoterisin B (0.3-0.5 mg/kg/g?n), a??zdan da flusitozin (100-150 mg/kg/g?n) verilir. Kombinasyon tedavisi, amfoterisin B?nin dozunda ve tedavi s?resinde azalma sa?lad??? gibi, tek ba??na amfoterisin B kullan?m?ndan daha iyi bir tedavi h?z? da sa?lar. Tedaviye yan?t al?namayan hastalarda amfoterisin B dozu 0.6-l mg/kg/g?n olarak y?kseltilir. Tedavi normal konakta d?rt haftada etkili olabilirken, imm?ns?prese hastalarda alt? hafta s?rd?r?l?r. Sadece amfoterisin B kullan?l?yorsa 1mg/kg/g?n dozunda verilmeli ve 10 hafta s?rd?r?lmelidir. ?trakonazol ve flukonazol amfoterisin B?den daha az toksik olmakla birlikte, hastalar?n en az yar?s?ndaki ba?ar?s?zl?ktan dolay?, erken d?nem akci?er kriptokokozu d???nda pek kullan?lmamaktad?r.

Pneumocystis jiroveci

Pneumocystis jiroveci; AIDS, solid organ veya hematolojik malignitesi olan, organ transplantasyonu yap?lan ve kronik imm?ns?presif tedavi alan ba????kl??? bask?lanm?? hastalarda a??r pn?moniye yol a?an f?rsat?? bir patojendir. Tek h?creli ?karyotik bir mikroorganizma olan P. jiroveci, uzun y?llar protozoon olarak kabul edilmesine kar??n, son veriler filogenetik olarak mantarlarla ili?kili oldu?unu ortaya koymu?tur. P. jiroveci?nin; kist, sporozoit ve trofozoit olmak ?zere ?? yap?sal formu bulunur. P. jiroveci?nin ya?am siklusu net olarak ayd?nlat?lamam?? ve in vitro k?lt?r? yap?lamam??t?r. P. jiroveci?nin insanlara bula?ma mekanizmas? tam olarak bilinmemekle birlikte, v?cuda giri? yolunun solunum sistemi oldu?u d???n?lmektedir.

P. jiroveci infeksiyonu olgular?n %99?undan fazlas?nda akci?erlerde s?n?rl?d?r. Etken nadiren direkt olarak akci?erden plevral bo?lu?a, lenf bezlerine ve hematojen yolla di?er organlara yay?labilir. Ekstrapulmoner P. jiroveci infeksiyonu kemik ili?i, lenf bezleri, karaci?er, kalp, dalak, g?z, kulak, mastoid, endokrin ve genito?riner organlarda saptanabilir. P. jiroveci pn?monisinde (PJP) dispne, takipne, ?ks?r?k, ate?, siyanoz en s?k saptanan semptom ve bulgulard?r. ?ks?r?k prod?ktif de?ildir. Nadiren balgam, hemoptizi ve g???s a?r?s? olabilir. Kanserli imm?ns?presif ?ocuk ve eri?kinlerde pn?moni ate? ve takipne ile ani ba?lar. AIDS?li hastalarda infeksiyon sinsi ba?lar, semptomlar haftalarca veya aylarca devam edebilir.

AIDS veya di?er nedenlere ba?l? imm?nyetmezlikli hastalar?n pn?monilerinde P. jiroveci etken olarak d???n?lmelidir. Periferik kan testleri PJP i?in ?zg?l de?ildir. Akci?er grafisinde interstisyel pn?moni g?r?n?m? vard?r. Olgular?n %90??ndan fazlas?nda perihiler b?lgeden ba?layan bilateral, dif?z infiltrasyon g?zlenir. Kan gazlar?n?n analizi hastal???n a??rl???n? belirlemede ve takibinde ?nemlidir. PJP?nin kesin tan?s? solunum ?rneklerinde ve akci?er biyopsisi ?rneklerinde mikroorganizman?n morfolojik olarak g?sterilmesiyle konur.

Tedavide tercih edilecek ilk ila?, trimetoprim-s?lfametoksazol (TMP-SMZ)?d?r. Bu tedavi ile olgular?n yakla??k %75?i iyile?ir. AIDS?li olgularda iki-?? hafta, AIDS d???ndaki olgularda ise 14-17 g?nl?k tedavi genellikle yeterlidir. Pentamidin tedavisinde ?nerilen s?re ve tedaviden beklenen yan?t TMP-SMZ tedavisi gibidir. Hafif veya orta ?iddetteki PJP tedavisinde atovakon se?ilebilir. Bu ajana ba?l? yan etkilerin nadir g?r?lmesine kar??n, tedaviye al?nan yan?t TMP-SMZ ve pentamidinden daha azd?r. TMP-SMZ yan etkilerinin g?zlendi?i olgular?n 2/3?? dapson tedavisini tolere etmektedir. HIV ile infekte orta derecede veya ciddi PJP olan olgularda steroid tedavisi mekanik ventilasyon gereksinimini, solunum yetmezli?ini ve ?l?m riskini azalt?r.

KAYNAKLAR

  1. Aygen B, Do?anay M. Pneumocystis carinii. Wilke TA, S?yletir G, Do?anay M (edit?rler). ?nfeksiyon Hastal?klar? ve Mikrobiyolojisi. ?stanbul: Nobel T?p Kitabevleri, 2002:1840-5.
  2. Ener B. Mukormikoz etkenleri. Wilke TA, S?yletir G, Do?anay M (edit?rler). ?nfeksiyon Hastal?klar? ve Mikrobiyolojisi. ?stanbul: Nobel T?p Kitabevleri, 2002:1828-32.
  3. Kayser FH, Bienz KA, Eckert J, Zinjkernagel RF. Hastal?k Etkeni Mantarlar. T?bbi Mikrobiyoloji. (?evirenler: K???ker MA, T?mbay E, Ang ?, Erturan Z). ?stanbul: Nobel T?p Kitabevleri, 2002: 363-79.
  4. Ku?timur S. Aspergillus, Fusarium ve di?er k?f mantarlar?. Wilke TA, S?yletir G, Do?anay M (edit?rler). ?nfeksiyon Hastal?klar? ve Mikrobiyolojisi. ?stanbul: Nobel T?p Kitabevleri, 2002:1833-9.
  5. Nucci M, Anaissie E. Cutaneous infection by Fusarium species in healty and immuncompromised hosts: Implications for diagnosis and management. Clin Infect Dis 2002;35:909-20.
  6. Nucci M, Anaissie E. Emerging fungi. Infect Dis Clin North Am 2006:20:563-79.
  7. Revankar SG. Phaeohyphomycosis, Infect Dis Clin North Am 2006:20:609-20.
  8. Y?cel A. Cryptococcus neoformans ve di?er maya formundaki mantarlar. Wilke TA, S?yletir G, Do?anay M (edit?rler). ?nfeksiyon Hastal?klar? ve Mikrobiyolojisi. ?stanbul: Nobel T?p Kitabevleri, 2002: 1809-17.

YAZI?MA ADRES?

Do?. Dr. Bilgin ARDA

Ege ?niversitesi T?p Fak?ltesi

?nfeksiyon Hastal?klar? ve

Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal?

?ZM?R